<< Предыдушая Следующая >>

«Убиквитин-опосредованное расщепление» «ненужных» белков в клетке – значение для онкологии

Каждая клетка человека содержит множество разных белков. Общее их количество в клетке пока никто не знает. Цифры содержания белков в клетке называют разные: сто тысяч и более.

Белки в клетке каждого типа выполняют разные и очень важные функции: глобулины и другие белки – строят клетку, ферменты – регулируют химические реакции, белки-рецепторы и белки-лиганды к ним важны для передачи сигналов между клетками разного типа и др. Так белки обеспечивают все функции каждого типа клетки в организме человека. При этом каждая клетка живет и выполняет свои функции, как часть ткани и организма в целом.

В каждом типе клетки геном один и тот же, но экспрессия генов в разном типе клетки разная. Экспрессия гена – это синтез его копии, т.е. иРНК, а по ней в рибосоме – синтез белка. Белки создают свойства клетки и ее тип.

Многие десятилетия ученых интересовали детали синтеза белков разного типа в рибосомах. Знали, что в клетке белки могут уничтожаться ферментами – протеазами, но не знали, что каждый белок после выполнения функций уничтожается как «ненужный». Оказалось, что в клетке любого типа происходит не только регулируемый синтез белков, но и регулируемый распад белков.

К процессу распада белков в каждой клетки лишь немногие ученые проявляли интерес. Так, ученые – А. Цихановер и А. Гершко из Израиля, а также И. Роуз из США «пошли наперекор этой тенденции». Они в начале 1980-х гг. открыли важнейший процесс в клетке любого типа – регулируемый генами распад «ненужных» белков. Такой распад белков называют также – деградацией или расщеплением их.

Какой белок считается «ненужным»? Белок, выполнивший свои функции в клетке, относится к «ненужным», т.е. уже вредным. Клетка в этот момент должна от него избавиться. Это четко звучит в работах о значении этого открытия.

В любой клетке белки постоянно деградируют и вновь образуются из аминокислот – «кирпичиков» белков.

Вред для клетки ненужного белка М. Ермолаева объясняет двумя причинами: 1) после выполнения функции этот белок уже не нужен и 2) нужно синтезировать новые белки, а «перегрузка клетки полипептидами может вызвать апоптоз». Деградации подвергаются как белки цитоплазмы клетки, так и еe ядра.

В определенный момент деградации в клетке подвергаются белки, регулирующие клеточный цикл, белки передачи сигналов в клетке и между клетками, белки репарации ДНК, белки для презентации антигена в комплексе с МНС-1, а также мутантные белки и белки дефектные после трансляции. Деградация или расщепление «ненужных» белков происходит в протеасомах.

Открытие ученых состоит в том, что белки, подлежащие распаду в клетке, помечаются специальной молекулой – убиквитином. Это полипептид – вещество из экстракта ретикулоцитов. Оно обнаружено во всех клетках, различных организмов, кроме бактерий. Отсюда и название нового вещества – убиквитин (ubiquitin – от лат. ?ubique? – «везде»).

В клетке каждого типа убиквитин выполняет роль надсмотрщика: поме- чает из всего множества белков такие, которые подлежат немедленному и без- условному уничтожению, как «ненужные» клетке белки.

На молекуле уничтожаемого белка крепится цепочка из четырех убиквнитинов – мини-белков, состоящих из 76 аминокислот. То есть убиквитин – это метка или маркер на «ненужном» клетке белке. Белок с такой меткой через ряд этапов поглощается специальной органеллой в клетке – протеасомой, и в ней он разрушается на полипептиды длиной 5-24 аминокислот, которые высвобождаются из протеасомы, и в цитоплазме могут разрушаться до аминокислот протеазами.

Протеасоама – это частица с протеолитической функцией. Протеасомой названы две частицы: 20S – расщепляет только короткие полипептиды, а 26S – до полипептидов.

Протеасома представляет собой полый цилиндр с каналом внутри. Из канала образуются три камеры: центральная – большая и две меньшие, – по краям. В центральной камере имеются каталитические центры, и там осуществляется расщепление белков.

Процесс распада белка очень избирательный и может быть обратим с момента прикрепления к белку маркера. Белок без маркера не уничтожается в клетке.

Если на белке будет в качестве маркера всего одна молекула убиквитина, то такой белок не подлежит деградации и регуляторы протеасомы не откроют отверстие протеасомы, ведущее в центральный канал.

Метка в виде цепочки молекул убиквитина для белка становится роковой – этот белок будет уничтожен. Для такого случая ученые, открывшие убиквитин, образно назвали его «поцелуем смерти». Наш ученый – проф. В.Л. Карпов (2004) употребляет другое название – «метка смерти».

Процесс присоединения убиквитина к «ненужному» белку происходит в несколько этапов. Он регулируется тремя ферментами – E1, Е2 и Е3. Типичная клетка человека содержит только один вариант фермента Е1, несколько десятков видов фермента Е2 и несколько сот видов – Е3.

Белок-убиквитин не сам по себе определяет белок-мишень, который подлежит расщеплению. Оказалось, что такой белок-мишень «уже несет признаки смерти: специфические сигналы», которые включают процесс расщеплении или деградации.

Сигналами являются специфические участки в молекуле этого белка: внутри молекулы белка или на ее N-конце. Как пишут Е.Б. Абрамова, В.Л. Карпов (2004) при определенных условиях эти участки становятся доступными для узнавания ферментом. Это делает фермент из семейства лигаз, т.е. «сшивающих» ферментов Е3. Он их узнает и крепит на них цепочку молекул убиквитина.

1. Фермент Е1 соединяется с убиквитином, что активирует комплекс. Это выражается в том, что одно звено на конце убиквитина выдвигается в поисках нужного белка. Для этого требуется энергия – АТФ.

2. Комплекс убиквитин-Е1 взаимодействует с Е2 и молекула убиквитина передается ферменту Е2. Этот этап повторяется до тех пор, пока не создастся цепочка из нескольких убиквитинов, – не менее четырех молекул убиквитина.

3. Е3 распознаeт белок-мишень, который должен быть уничтожен. Он принимает убиквитин от Е2, соединяется с белком-мишенью и «пришивает» к нему цепочку убиквитина (Рис. 1).

Рис. 1.

Этапы образования цепочки белка-убиквитина и присоединения к нему белка-мишени

(цит. и рис. из работы Е.Б. Абрамова, В.Л. Карпов, 2003).

4. Цепочку убиквитина узнает субъединица специального регулятора и связывается с ней, а значит с белком-мишенью. Этот процесс также требует АТФ.

Линейная молекула белка-мишени протягивается через регулятор, играющего роль «молекулярных ворот» протеасомы и через отверстие проникает в центральную камеру.

Белок-мишень расщепляется на полипептиды короткой длины, они высвобождаются из протеасомы и в цитоплазме разрушаются протеазами до аминокислот. Цепочка молекул убиквитина перед входом в протеасому отделяется и разрушается протеазами на мономеры (Рис. 2).

Рис. 2.

Расщепление белка-мишени в протеасоме до пептидов и молекул убиквитина

(цит. и рис. из работы Е.Б. Абрамова, В.Л. Карпов, 2003).

Так учeным впервые удалось открыть молекулярные причины регулируемого генами распада или деградация «ненужных» белков, а значит, вредных для ряда процессов жизни в нормальной клетке.

Белок-убиквитин регулирует в клетке время функционирования всех белков, удаляет из нее чужеродные и дефектные белки, создает в результате разложения белков полипептиды в качестве антигенов в комплексе с МНС I класса.
По ним NK-клетки и Т-клетки иммунного контроля определяют в одних случаях, – здоровье клетки, в других – болезнь клетки.

Белок-убиквитин путем разложения «ненужных» белков в клетке управляет делением клеток, репарацией ДНК клеток, проверкой качества только что синтезированных белков в клетке, синтезом белков, участвующих в апоптозе клеток, а также в синтезе важных белков для иммунного ответа организма.

Сбои в работе убиквитина ведут к нарушениям в этих процессах, следствием чего является возникновение ряда тяжелых болезней, в частности, возникновения раковой клетки.

Теперь возможно понять на молекулярном уровне, как в клетке протекают важнейшие процессы путем избирательного действия белка убиквитина –разрушает «ненужные» белки, не трогая нормальные.

За открытие «убиквитин-опосредованного расщепления белков» в клетке, названные трое учeных, в 2004 г. были награждены Нобелевской премией.

Зная роль убиквитина в том или ином процессе в нормальной клетке, можно понять молекулярные причины возникновения определенных болезней. Влиянием на этот процесс при болезни, можно достигать ее излечения, а также осуществлять профилактику болезни. Основным условием разработки методов лечения и создания лекарств является, конечно, понимание того, какой белок или белки являются причиной данной болезни.

В информации о вручении Нобелевской премии ученым, а также после этого ряд учeных сделали акценты на возможные пути применения в медицине этого открытия.

1. При вручении премии ученым было отмечено, что понимание убиквитина приведeт к созданию новых видов лекарств. Учeные будут изменять процесс, предотвращая выход из строя белков, либо заставляя клетку уничтожать те из них, которые приводят к болезням.

2. Р. Айкеда: «Открытие ученых имеет очень важное применение. Оно особенно важно, поскольку показало, что разрушение составных частей клетки поддаeтся контролю. Каждый из элементов клетки должен оставаться в ней определенный отрезок времени, а потом выведен вовне подконтрольно, иначе он может стать канцерогеном».

3. Открытие, сделанное этими учеными, привело к созданию средства от рака в США под названием Velcade.

Как подчeркивают учeные, этот препарат «бьeт прицельно по больным клеткам. Ранее при лечении рака клетки убивались неизбирательно, что зачастую приводило к тяжeлым осложнениям и летальным исходам».

4. В. Грибанов: «Открытие лауреатов позволило понять на молекулярном уровне механизм регуляции ремонта ДНК, транскрипцию гена и управление качеством синтезируемых клеткой белков. Они также пролили свет на возникновение дефектов иммунной системы, которые приводят к ряду тяжелых болезней, включая рак».

5. Наши учeные Е.Б. Абрамова, В.Л. Карпов (2003). «Сбои в деградации белков протеасомой нарушают равновесие между пролиферацией и апоптозом и этим служат причиной разных болезней». Они делят болезни на две группы: болезни, «обусловленные тем, что деградационная система не работает, и болезни, которые возникают из-за усиления ее функции. Первые – это результат стабилизации субстратов», т.е. белков-мишеней, быстро разрушаемых в норме,

«вторые, наоборот, аномально быстрого распада белков-мишеней».

a) Регуляция клеточного цикла. Клеточный цикл состоит из нескольких фаз, их смена регулируется белками-циклинами. Так как каждую фазу регулирует свой регулятор, – белок-циклин, жизнь его должна быть короткой. Это делает 26S протеасома.

Белки-циклины в качестве метки для узнавания ферментом Е3 содержат разные участки в молекуле белка-циклина. Узнанный «по той или иной метке» регуляторный белок, т.е. циклин «сшивается» своим ферментом из семейства Е3 с убиквитиновой цепочкой и разрушается 26S протеасомой. Исходя из этого, ученые подчеркивают, что «сбой в ее работе вызовет остановку клеточного цикла в той или иной фазе».

б) Перерождение нормальной клетки в раковую клетку. В нормальной клетке белки скорости транскрипции, определяют во многих случаях судьбу этой клетки: станет ли делиться как нормальная клетка, пойдет ли по пути бесконтрольного деления, как раковая клетка, или будет разрушена, как опасная клетка.

Поэтому регуляторные белки могут быть или белками, вызывающими неконтролируемое деление клетки, или, наоборот, белками-онкосупрессорами.

Пример. Белок р53. Его уровнем в нормальной клетке удерживается равновесие между делением и апоптозом. Но ситуация может меняться, например, при заражении человека вирусом папилломы. Его белок Еб находит белок р53 и подает сигнал ферменту Е3 присоединить к р53 цепочку убиквитинов. Фермент

выполняет свою функцию, и р53 становится белком-мишенью для деградации протеасомой. В результате его быстрого разрушения нормальная клетка перерождается в раковую.

в) Иммунная система. 26S протеасома участвует в иммунном ответе клетки. Она расщепляет аномальные или чужеродные белки до полипептидов, некоторые из них – короткой длины аминокислот, выставляет в качестве антигенов. Такие полипептиды в цитозоле клетки соединяются с белком-транспортером и переносятся в эндоплазматический ретикулум. Там они взаимодействуют с белками МНС1 и переносятся на поверхность клетки. Как незакодированные в геноме этой клетки белки-антигены, их обнаруживают Т-клетки иммунной системы и разрушают эти клетки, так как в них синтезируются необычные для них белки.

6. Исследования ученых из разных стран показали, что от того, как функционирует в клетке белок-убиквитин, которого некоторые учeные называют клеточный «дворник», зависит продолжительность фаз деления клеток, т.е. клеточный цикл, репликация ДНК перед делением клетки, структура хромосом. И когда в работе «дворника» случаются неполадки, возникают тяжелые болезни.

Так, сбой в деградации белка, отвечающего за разделение хромосом в процессе деления клетки, приводит к неправильному числу хромосом в дочерних клетках. Это может быть причиной превращения нормальной клетки в раковую клетку, а также вызывать другие болезни.

Понимание молекулярного механизма разрушения «ненужных» белков может быть полезно для лечения рака и ряда других болезней путeм уничтожения определенного белка введением протеасомных стимуляторов. В других случаях, уменьшать или увеличивать содержание того или иного белка в дефектной или больной клетке.

Итак, процесс распада молекул белка в клетке интересовал ученых в течение многих десятилетий значительно меньше, чем синтез белка.

Теперь оказалось, напрасно: нарушения в молекулярных механизмах расщепления белков в клетке, а значит, в организме человека, могут привести к последствиям не менее тяжелым, чем сбои в синтезе новых молекул белка.

Учeные открыли такой молекулярный механизм, который может ликвидировать угрозу любой болезни в зародыше, уничтожая опасные белки.

По этой причине Шведская академия наук заявила, что это открытие в будущем «даст возможность побороть рак: знания химических механизмов помогут создать нужные лекарства».
<< Предыдушая Следующая >>
= Перейти к содержанию учебника =

«Убиквитин-опосредованное расщепление» «ненужных» белков в клетке – значение для онкологии

  1. Сигнальный пептид Г. Блобеля, управляющий транспортом белков и их локализацией внутри клетки,1 – значение для онкологии
    В клетке любого типа много отделов – органелл: ядро, митохондрии и др. Они окружены мембранами, как и сама клетка. В каждой клетке около миллиарда белковых молекул, т.е. белков разного типа. ДНК клетки – это «чертеж» построения клетки, а белки – «строители» клетки. Перед делением клетки в ней удваивается набор всех белков для дочерних клеток. Для белков характерно разнообразие
  2. Протеом клетки – значение для медицины, ранней диагностики раковой клетки и излечения рака
    Скоро нынешняя медицина уйдет в прошлое. Давняя мечта П. Эрлиха – иметь лекарство без нанесения вреда пациенту – «волшебную пулю», станет реальностью. Оно будет уничтожать: при инфекциях – возбудителей, при раке – раковую стволовую клетку, не повреждая здоровых клеток, действуя на белок, вызывающий болезнь. Для каждого пациента будут создаваться индивидуальные лекарства. Это началось после
  3. Открытие строения генома человека – значение для медицины и онкологии
    Причина любой болезни внутри клетки или клеток, – на уровне молекул ДНК и белков. В будущем причины болезней будут обнаруживать на уровне атомов и их электронных оболочек. В настоящее время нарушения в молекулах ДНК и белков клетки или клеток – истинная причина любой болезни. Для понимания болезни, еe ранней диагностики и излечения, необходимо знать их молекулярные причины. Но это прежде
  4. Раскрытие секрета жизни – значение для медицины и онкологии
    В биологии проблема сущности жизни и ее происхождения всегда стояла под номером один. Главным признаком жизни или живого на уровне клетки является еe деление, т.е. митоз. Процесс митоза, видимый в микроскоп, при котором одна клетка делится на две, – «удивительное явление в биологии». Еще удивительнее при этом представлялось возникновение двух хромосом там, где раньше была только
  5. Нарушение расщепления и всасывания белков
    В пищеварительном тракте белки расщепляются под влиянием протеолитических ферментов. При этом, с одной стороны, белки и другие азотистые соединения, входящие в состав пищи, теряют свои специфические особенности, с другой — из белков образуются аминокислоты, из нуклеиновых кислот — нуклеотиды и т.д. Образовавшиеся при перевари­вании пищи или находившиеся в ней азотсодержащие вещества с неболь­шой
  6. Физиологическая роль и гигиеническое значение белков.
    Белки, жиры, углеводы, витамины - основные пищевые вещества в рационе человека. Пищевыми веществами называют такие химические соединения или отдельные элементы, которые необходимы организму для его биологического развития, для нормального протекания всех жизненно важных процессов. Белки - это высокомолекулярные азотистые соединения, основная и обязательная часть всех организмов. Белковые
  7. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ ВАХ, Р53 И РЕЦЕПТОРОВ АНДРОГЕНОВ В РАКЕ ПРОСТАТЫ
    Летковская Т.А., Пучинская М.В. Белорусский государственный медицинский университет, г.Минск Задача исследования: Оценить экспрессию белков регуляторов апоптоза Вах и р53 (мутантной его формы) и рецепторов андрогенов (РА) в раке предстательной железы, их связь друг с другом и со степенью дифференцировки опухоли, прогностическое значение данных параметров у пациентов после радикальной
  8. Питание как фактор сохранения и укрепления здоровья. Физиологические нормы питания. Значение отдельных компонентов пищи в питании человека. Значение белков в питании человека, их нормы и источники поступления в организм
    Питание является одним из наиболее активных и важных факторов внешней среды, которое оказывает разнообразное влияние на организм человека, обеспечивает его рост, развитие, сохранение здоровья, трудоспособности и оптимальной продолжительности жизни. Все это обеспечивается ежедневным, регулируемым приемом пищи с определенным набором пищевых продуктов. Пищевые продукты представляют собой сложный
  9. Белковый чип для диагностики раковых клеток первичной опухоли и микрометастазов по сыворотке крови пациента
    Второй путь ранней диагностики раковых клеток по белкам на поверхности раковых клеток. Раковая клетка отличается от нормальной клетки того же типа по составу синтезируемых ею белков. Эти белки – продукт «поломок» в генетическом материале нормальной клетки, превратившие ее в раковую. Наличие их – признак того, что ген или гены, вызывающий перерождение нормальной клетки, начал свою
  10. Передача сигнала извне для деления нормальной клетки
    Организм взрослого человека из 5.1013-14 клеток (В.Н. Сойфер, 1998 и др.). По признакам структуры и функции эти клетки разделены на типы, – их более 200. Функции любого типа клетки в многоклеточном организме определяются генами через их продукты – белки. В разных клетках имеет место экспрессия разных генов, остальные гены «молчат». Клетка в организме – его часть; своими функциями она
  11. Клеточно-опосредованный иммунитет.
    Различные эффекторные функции, относимые к клеточно-опосредованному иммунитету, подчинены Т-клеткам, которые играют центральную роль в регуляции специфического иммунного ответа и обеспечивают стимуляцию многих неспецифических механизмов воспаления. На Т-клетки приходится около 70% лимфоцитов периферической крови. Существуют две главные группы эффекторных Т-клеток: цитотоксические Т-лимфоциты
  12. Значение лихорадки для организма
    Развитие лихорадки имеет положительные и отрицательные послед­ствия для организма. Наиболее убедительные доказательства полезнос­ти лихорадки следующие: • лихорадка наблюдается у разных видов животных, являясь таким об­разом реакцией, сохраняемой в филогенезе, несмотря на ее высокую энергетическую стоимость; • лихорадящие животные в экспериментальных условиях противосто­ят инфекциям лучше,
  13. ЗНАЧЕНИЕ ВОСПАЛЕНИЯ ДЛЯ ОРГАНИЗМА
    Как и всякий патологический процесс, воспаление по своей сущности процесс противоречивый. В нем, как и при других типовых патологиях процессах, вредное и полезное сочетается в неразрывной связи. В нем сочетается и мобилизация защитных сил организма, и явления повреждения, “полома”. Возникнув в филогенезе как явление приспособительное, воспаление сохранило это свойство и у высших животных.
  14. Осмолярність та її значення для гомеостазу
    Водні сектори організму (внутрішньоклітинний та позаклі­тинний) розділені напівпроникною мембраною - клітинною оболонкою. Крізь неї вода легко проникає з одного сектора в ін­ший згідно з законом осмосу. Осмос - переміщення води з розчину з низькою концентрацією крізь напівпроникну мембра­ну у більш концентрований розчин. Осмолярність — концентрація кінетично активних час­точок в 1 літрі розчину
  15. Нарушения в передаче сигнала к делению в раковой клетке: но- вые мишени для уничтожения раковых клеток
    Стандартные лекарства против раковых клеток действуют на них через повреждения их ДНК. Но при этом такое же действие их и на здоровые клетки организма пациента. То есть эти лекарства неизбирательные, с тяжелыми побочными эффектами. Для избежания этого, ученые долго искали новые мишени для лекарств, чтобы уничтожать только раковые клетки. Их нашли в «участниках» передачи сигнала к делению в
  16. Печаль детства и ее значение для психиатрии
    Каждый год на своем ежегодном собрании Американская психиатрическая ассоциация приглашает лектора, обычно психиатра не из США, чтобы прочесть лекцию в память Адольфа Мейера. Меня пригласили 6 1961 году прочесть лекцию на собрании, проводимом той весной в Чикаго. Она была опубликована впоследствии в том же году. В течение полувека или более существовала научная школа, которая считала, что
Медицинский портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com