<< Предыдушая Следующая >>

Бессмертие раковой соматической клетки: молекулярные причины

В организме человека есть некоторые типы клеток, которые преодолева ют недорепликацию ДНК перед делением и поэтому способны размножаться бесконечно, т.е. становятся бессмертными. К таким клеткам относятся: половые и стволовые клетки, лимфоциты, делящиеся во время иммунного ответа, и опухолевые клетки, в том числе, раковые клетки.

В 1971 г. наш ученый – проф. А.М. Оловников предсказывал, что может быть фермент, который позволяет раковой клетке преодолевать «лимит Хейфлика» при делении, и так становиться бессмертной. Его предсказание сбылось спустя 14 лет.

В 1985 г. С. Грейдер и Е. Блэкберн (Greider C.W., Blackburn E.N.) обнаружили такой фермент. Он удлиняет теломеру, т.е. G-цепь после каждого деления раковой клетки. Поэтому этот фермент был назван учеными теломеразой.

Теломераза – это комплексный фермент, кодируемый несколькими генами. Он состоит не только из белка, а включает еще и участок РНК. Этот фермент находится в цитоплазме клетки и регулирует длину теломер, т.е. наращи- вает на концах молекулы ДНК многократно повторяемый гексануклеотид – ТТАГГГ. Общая длина их может достигать 10 тысяч пар нуклеотидов. В комплексе с белками такие повторы образуют теломеры, защищающие концы ДНК от экзонуклеаз, неправильной рекомбинации и позволяющие концам хромосомы прикрепляться к оболочке ядра. За счет активности теломеразы раковая клетка может делиться, т.е. жить как в организме хозяина, так и на питательной среде, без конца.

Теломераза – это обратная транскриптаза или ревертаза, подобная той, что имеется в ретровирусах. С ее помощью матричный синтез фрагмента G- цепи идет по участку теломеразной РНК. У человека теломеразная РНК состоит из 460 нуклеотидов и включает последовательность 3’-ЦУААЦЦЦУААЦ-5’.

Матричный участок в РНК теломеразы представлен только один раз. Его длина не более двух повторов, т.е. G-фрагмента цепи.

Теломераза синтезирует G-фрагменты много раз, используя только один матричный участок своей РНК. Поэтому она обладает способностью после синтеза каждого повтора перемещать, т.е. транслоцироватъ матричный участок в область 3’-конца синтезируемого G-фрагмента цепи.

На рис. 1 дана схема этапов синтеза одного теломерного повтора с помощью теломеразы.

Рис. 1.

Этапы синтеза одного фрагмента G-цепи теломеразой

(цит. и схе- ма рис. по: С.С. Докудовская и соавт., 1997).

1-й этап. Теломераза узнает 3’-конец, т.е. оверхенг нематричной цепи, с которым часть матрицы РНК теломеразы связывается по принципу комплементарности пар оснований. 3’-конец цепи в реакции в качестве праймера. В РНК вместо Т, т.е. тимина, – урацил (У).

2-й этап. Элонгация – удлинение 3’-конца за счет синтеза G-цепи. Теломераза синтезирует лишь небольшой участок теломеры, т.е. утрачиваемый вследствие концевой недорепликации. Происходит синтез одного повтора, т.е. G-фрагмента цепи.

3-й этап. Транслокация – матричный участок перемещается в область 3’-конца синтезируемой теломерной ДНК.

Синтез G-цепи теломеры или теломерной ДНК у эукариот осуществляется обычной ДНК-полимеразой. Так удлиняется теломера – продукт генов, которые включаются в раковой клетке. Такое достраивание 3’-конца G-цепи в раковой клетке происходит после каждого деления клетки. Поэтому раковая клетка и ее потомки делятся без конца, т.е. становятся бессмертными. В нормальной же клетке ген теломеразы выключен, поэтому в ней теломеры в процессе репликации ДНК только укорачиваются. Это и делает нормальную клетку смертной.

В 80% образцов раковых клеток разного типа, взятых из культуры или из опухоли пациента, страдающего от рака, раковые клетки синтезируют фермент теломеразу в большом количестве. Теломераза и создает одно из свойств раковой клетки – бессмертие ее. В 20% раковых клеток разного типа не обнаруживается теломераза. В таких раковых клетках имеется альтернативный механизм удлинения теломер – ALT (Alternative Telomere Maintenance).

Так как теломераза активна в раковых клетках любого типа, ученые видят в ней мишень для различных лекарств и средств от нее, а значит, и уничтожения раковых клеток. К настоящему времени открыт ген РНК – компонента еломеразы – hТR и ген каталитической белковой субъединицы теломеразы в раковых клетках человека. Но перед любой попыткой лечения рака нужно прежде выяснить, что действует в раковой клетке у этого пациента – теломераза или ALT.

Раз теломераза – комплексный фермент, кодируемый несколькими генами, то миишенями для уничтожения раковых клеток могут быть: 1) ген теломеразы – hTERT; 2) РНК теломеразы и ее ген hТR; 3) белковая субъединица, ген которой также открыт и клонирован.

Попытки ученых уничтожать раковые клетки через воздействие на теломеразу или ее компоненты не прекращаются. Ведь это путь к созданию лекарств и средств от раковой клетки любого типа у пациента.
Но теломераза – до сих пор очень загадочный фермент. Воздействия против него во многом зависят от того, как скоро будет понятна роль его в процессе деления и выживания клеток.

Проф. Н. Кейт (2001) и его группа из Центра молекулярной онкологии (Англия), несмотря на побочные эффекты, разработали новый метод лечения рака любого типа раковой клетки. По их словам, «на этот раз с раком будет покончено раз и навсегда».

Регуляторную часть гена теломеразы, которая подавляет транскрипцию теломеразы в нормальной клетке взрослого организма, ученые внедрили в состав трансгенного вектора, но сам ген там был заменен геном, кодирующим токсин – нитроредуктазу. В нормальных клетках такой вектор не экспрессируется, а в раковых клетках – регуляторная часть активируется, в результате в раковой клетке синтезируется токсин, и она погибает.

То есть суть нового метода лечения в том, что раковые клетки заставляют активировать не теломеразу, а другой, токсичный для них токсин, – фермент нитроредуктазу. Так раковые клетки сами себя уничтожают, что приводит к их исчезновению и выздоровлению пациента. Нормальные клетки самостоятельно не могут активировать нитроредуктазу, и поэтому они не повреждаются.

Ученые считают, что «это открытие является потенциальной панацеей от любого типа рака, в том числе лейкоз и др.».

Ожидается, что в ближайшем будущем будут созданы еще другие лекарства, которые будут действовать по этому же принципу, после чего лекарства будут проходить тестирования. Врачи надеются, что через ряд лет новая методика лечения рака разного типа клетки станет общедоступной.

Однако авторы выделяют побочные эффекты этого метода: 1) так как синтез фермента теломеразы в половых клетках – яйцеклетке и сперматозоидах пациента в норме не блокирован, то после такой генной терапии пациент станет пожизненно бесплодным; и 2) возможны временные проблемы, вызванные быстрым самоуничтожением «целой половой системы репродуцирующихся клеток». Механизм действия фермента нитроредуктазы, который заставляют синтезировать раковые клетки, в том, что этот фермент вырабатывает свободные радикалы, разрушающие клетку через апоптоз. В нормальных клетках теломераза не образуется, поэтому препарат никак на них не влияет.

Д-р Н. Кейт прокомментировала полученные результаты так: «Разработанный нами метод лечения рака является действительно универсальным и безопасным. Более 80% раковых клеток независимо от типа клетки синтезируют теломеразу и реагируют на наш препарат. Обманув их и заставив совершить самоубийство, мы устраняем рак и не повреждаем окружающие ткани. А этого пока не удалось добиться никому».

Проф. Р. Уэйнберг и его группа (1997) из США сделали открытие – обнаружили ген xECT2, «на котором лежит основная ответственность» за синтез теломеразы. Был выявлен синтез теломеразы в четырех типах раковой клетки, в нормальных клетках «этот процесс не происходил».

Р. Уэйнберг считает, что «теперь появляется реальная возможность создания лекарства, которое будет «выключать» в раковых клетках синтез теломеразы и этим «лишать их возможности осуществлять неконтролируемое деление». По мнению ученых, на основе этих данных появляется возможность создания лекарства, которое можно будет использовать против не одного, а многих типов раковой клетки.

В клетках эмбриона человека этот ген «включен» для «ремонта» теломер на концах хромосом после каждого деления клетки, а в организме человека «выключается». Ученые сосредоточили свое внимание на вопросе: что заставляет в раковой клетке «спящий ген вновь заработать?».

Проф. Э. Жилбоа (Eli Gilboa, 2000) и его группа, – ученые Университета Дьюка (США), создали универсальную противораковую вакцину. Так как теломераза синтезируется в раковой клетке разного типа, эти ученые выдвинули идею «о возможности создания универсальной противораковой вакцины, направленной против теломеразы».

Ими уже создана вакцина на основе дендритных клеток, нагруженных фрагментом теломеразы. Введение этой вакцины вызывало у мышей развитие ответной иммунной реакции, «достаточной для подавления имплантированного рака кожи, молочной железы и мочевого пузыря человека». Активированные Т- лимфоциты оказывали цитотоксическое действие и на раковые клетки в опытах in vitro.

Эксперты считают, что применение такой вакцины может сопровождаться «побочными эффектами».

Так как ген теломеразы «включается» в 80-90% случаев раковой клетки разного типа, то информация о содержании теломеразы может быть использована как общий маркер для:

- ранней диагностики раковой клетки любого типа у пациента;

- контроля лечения и излечения пациента от рака;

- разработки, наряду с другими маркерами, стадий рака и оценки прогноза. Для выявления теломеразы широко используют TRAP-анализ и его модификации, экспрессию гена hTR и hTERT методом RT-ПЦР.
<< Предыдушая Следующая >>
= Перейти к содержанию учебника =

Бессмертие раковой соматической клетки: молекулярные причины

  1. Смертность нормальной соматической клетки: молекулярные причины
    В 1891 г. известный биолог А. Вейсманн (A. Wesmann) впервые предпо- ложил, что соматические клетки животных и человека «должны иметь ограни- ченный потенциал деления», т.е. они смертны. Но ученый не дал подтвержде- ний этому предположению. Знания о том, что соматическая клетка того или иного типа у человека смертна или бессмертна очень важно для понимания раковой клетки. Для решения вопроса
  2. Раковая соматическая клетка
    Раковая соматическая
  3. Метастазирование раковых клеток: молекулярные причины и пути предотвращения
    Другим, еще более опасным следствием свойства инвазии раковых ство- ловых клеток, является образование ими метастазов в различных органах пациента. Метастаз – это вторичный очаг рака, образующийся из-за метастазирования раковых клеток в отдаленные органы. Метастазирование (от греч. metastasis – перемещение) – процесс переноса раковых клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам из
  4. Канцерогенез из стволовой клетки ткани: молекулярные причины
    Термин «канцерогенез» (от лат. ?carcinus? – краб и ?genere? – создавать) означает процесс превращения нормальной клетки в раковую клетку. Из нее путем деления, т.е. «из самой себя», образуется потомство дочерних клеток, т.е. рак. В настоящее время термин «рак» ограничен теми опухолями, которые возникают из эпителиальной раковой клетки, а все другие – из неэпителиальной клетки, обозначаются
  5. Инвазия раковых клеток: молекулярные причины и пути пре- дотвращения
    В истории первым методом лечения рака было хирургическое иссечение, хотя в I в. н.э. делались попытки лечения рака лекарствами (W.R. Belt, 1957). Уже тогда хирурги столкнулись с трудностями иссечения рака: очень часто возникал в области иссечения «возврат», т.е. рецидив рака, и крайне редко – «местное» излечение. Это заставило хирургов разрабатывать принципы операций при раке. Ибн
  6. Нарушения в передаче сигнала к делению в раковой клетке: но- вые мишени для уничтожения раковых клеток
    Стандартные лекарства против раковых клеток действуют на них через повреждения их ДНК. Но при этом такое же действие их и на здоровые клетки организма пациента. То есть эти лекарства неизбирательные, с тяжелыми побочными эффектами. Для избежания этого, ученые долго искали новые мишени для лекарств, чтобы уничтожать только раковые клетки. Их нашли в «участниках» передачи сигнала к делению в
  7. Протеом клетки – значение для медицины, ранней диагностики раковой клетки и излечения рака
    Скоро нынешняя медицина уйдет в прошлое. Давняя мечта П. Эрлиха – иметь лекарство без нанесения вреда пациенту – «волшебную пулю», станет реальностью. Оно будет уничтожать: при инфекциях – возбудителей, при раке – раковую стволовую клетку, не повреждая здоровых клеток, действуя на белок, вызывающий болезнь. Для каждого пациента будут создаваться индивидуальные лекарства. Это началось после
  8. МИТОЗ - ДЕЛЕНИЕ СОМАТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ
    Наиболее универсальным способом деления соматических клеток, т.е. клеток тела (от греч. soma - тело), является митоз. Этот вид деления клеток был впервые описан немецким гистологом В.Флемингом в 1882г., который наблюдал возникновение и описал поведение нитчатых структур в ядре в период деления. Отсюда происходит и название процесса деления - митоз (от греч. mitos – нить). При митотическом
  9. Нормальная соматическая клетка
    Нормальная соматическая
  10. Геном нормальной соматической клетки
    Геном нормальной соматической
  11. Протеом нормальной соматической клетки
    Протеом нормальной соматической
  12. Стволовые клетки – естественное средство поиска и уничтожения раковых клеток
    При раке его клетки способны проникать в окружающие здоровые ткани и распространяться по различным органам, где создают новые очаги рака – ме- тастазы. Если рак возникает из одной раковой стволовой клетки, то излечение его немыслимо без уничтожения всех его раковых стволовых клеток- потомков в организме пациента. Для уничтожения каждой раковой клетки прежде требуется ее найти среди
  13. Как Т-лимфоциты узнают антигены на раковых клетках и уничтожают их носителей
    Организм человека постоянно уничтожает различные агенты: извне – бактерии и вирусы, а внутри организма – возникающие раковые клетки. Главной защитой от этих агентов является иммунная система. Она незримо и неощутимо для нас осуществляет этот процесс. Но иммунная система в эволюции организма создана не для уничтожения самих по себе этих агентов, а для защиты внутренней среды организма от
  14. «НАПИТКИ БЕССМЕРТИЯ»
    В мифологии многих древних народов есть упоминания о бессмертных богах, о приготовлении «напитков бессмертия» из растений с наркотическим действием — мака, белены, конопли, мухомора и других. Иногда их употребление сопровождало религиозные и магические ритуалы. Английский археолог Л.Вулли, раскопавший «царские захоронения» на территории древнего государства Ур в Месопотамии (около 2500 г. до
  15. Проблема смерти и бессмертия в контексте смысла жизни
    Тема смысла жизни является в настоящее время одной из традиционных для большинства гуманитарных теорий и практик, поскольку означа-ет выявление глубинных предпосылок становления и развития личности. Большой акмеологический опыт накоплен психологией, педагогикой, социологией, философией и другими науками для того, чтобы вновь и вновь ставить человека перед проблемой личностного самоопределения.
  16. РНК-вакцина – новый способ поиска и уничтожения раковых клеток
    Стандартная лучевая терапия и химиотерапия рака не различают раковые клетки от нормальных клеток, что приводит к гибели последних. То есть оба вида лечения с тяжелыми побочными эффектами и не уничтожают все раковые клетки в организме пациента. Раковая клетка отличается от нормальной клетки наличием на своей поверхности белков-антигенов. При сравнении белков, синтезируемых раковой и нормальной
  17. Индукция реверсии раковых клеток в нормальные – путь их ликвидации
    Термин «реверсия» (от лат. reversio – возврат). Этим термином обозначают: - возврат свойств раковой клетки к норме или возврат ее к нормальной клетке; - утрата раковой клеткой злокачественности; - созревание раковой клетки до нормально дифференцированной клетки и другое (И.Н. Швембергер, 1976, 1980). До сих пор причиной канцерогенеза считали изменения структуры генов и аберрации
Медицинский портал "MedguideBook" © 2014-2019
info@medicine-guidebook.com